進入優(yōu)先審批程序 有助罕見病臨床診斷——水通道蛋白抗體檢測試劑注冊審評概述

作者： 李紅然 焦童    來源： 中國健康傳媒集團-中國醫(yī)藥報 2019-06-18

　　水通道蛋白抗體（AQP4-IgG）檢測對于視神經(jīng)脊髓炎（NMO）診斷具有顯著臨床意義。目前我國尚無該類試劑上市，此種情況給臨床NMO診斷帶來了一定的困難?！蛾P(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》明確提出：“支持罕見病治療藥品醫(yī)療器械研發(fā)，對境外已批準(zhǔn)上市的罕見病治療藥品醫(yī)療器械，可附帶條件批準(zhǔn)上市。”為了支持和鼓勵相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)，國家藥品監(jiān)管局發(fā)布了《用于罕見病防治醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則》。作為技術(shù)審評機構(gòu)，在相關(guān)產(chǎn)品審評過程中，會依據(jù)法規(guī)政策和技術(shù)文件，結(jié)合該類產(chǎn)品的特點，科學(xué)審評，優(yōu)先審評，促進該類產(chǎn)品盡快用于臨床，使罕見病患者受益。

　　視神經(jīng)脊髓炎（NMO）是一種以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，是目前*的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。NMO臨床上多以嚴(yán)重的視神經(jīng)炎和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎為特征表現(xiàn)，常于青壯年起病，女性居多，復(fù)發(fā)率及致殘率高，可導(dǎo)致失明和癱瘓。NMO是一種罕見病，其在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感，目前已列入我國《批罕見病目錄》。

　　AQP4-IgG是視神經(jīng)脊髓炎的特異性標(biāo)記物，作為診斷指標(biāo)被列入相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)的《中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》。其中明確，以AQP4-IgG進行診斷分層，可將NMO分為AQP4-IgG陽性組與陰性組。對于AQP4-IgG陽性組，僅需一項核心臨床特征，并且排除其他診斷即可確診；對于AQP4-IgG陰性組，則需要更多且更加嚴(yán)格的附加條件才可確診。

　　多發(fā)性硬化癥（MS）是另一種炎性脫髓鞘病，與NMO的臨床表現(xiàn)相似，在診斷時易與NMO混淆。NMO主要應(yīng)用免疫抑制劑治療，而MS以免疫調(diào)節(jié)治療為主，所以誤診會給患者造成較大危害。AQP4-IgG可以對MS與NMO進行鑒別診斷，提高臨床診斷的準(zhǔn)確性。

　　AQP4-IgG檢測試劑上市批準(zhǔn)情況

　　英國RSR公司的AQP4-IgG檢測試劑先在歐洲上市，RSR公司又通過合作商KRONUS， Inc.使其產(chǎn)品在美國上市。另外，Cosmic Corporation采用RSR公司原材料生產(chǎn)的試劑在日本上市，德國歐蒙公司的AQP4-IgG間接免疫熒光檢測試劑盒（IIFT）在歐洲上市。由于我國尚無AQP4-IgG檢測試劑上市，在臨床實際中，部分患者很難確診，只能給予脫髓鞘病這一寬泛的臨床診斷，甚至有部分患者被誤診為MS，導(dǎo)致接受錯誤的治療。2018年，RSR公司向國家藥品監(jiān)管局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心提交了水通道蛋白抗體（AQP4 Ab）測定試劑盒（酶聯(lián)免疫法）的注冊申請。作為診斷罕見病且具有明顯臨床優(yōu)勢的產(chǎn)品，該產(chǎn)品已進入優(yōu)先審批程序。

　　AQP4-IgG檢測試劑的審評思路

　　臨床試驗

　　作為國內(nèi)同品種shou個產(chǎn)品，因無國內(nèi)已上市同類試劑，AQP4-IgG檢測試劑的臨床試驗無法與已上市試劑進行比較研究，因此，須通過使用國外已上市產(chǎn)品作為實驗室檢測方法進行比對，同時結(jié)合疾病診斷的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進行綜合評價，以確定其臨床靈敏度和特異度。

　　由于存在AQP4-IgG陰性的NMO，所以該指標(biāo)靈敏度存在不足。但作為NMO特有的生物免疫標(biāo)志物，AQP4-IgG具有高度特異性，相關(guān)指南也對其特異性進行了強調(diào)。如果特異性差，出現(xiàn)假陽性，則極易造成誤診。本產(chǎn)品采用酶聯(lián)免疫法，相對較敏感，容易出現(xiàn)假陽性，所以在臨床試驗中，應(yīng)入組NMO病例及非NMO病例，非NMO病例應(yīng)包括臨床診斷為MS、其他脫髓鞘病和其他自身免疫病的病例，重點關(guān)注其特異度結(jié)果。臨床試驗病例數(shù)估算采用診斷試驗樣本量的估算模型，根據(jù)產(chǎn)品臨床應(yīng)用預(yù)期的靈敏度及置信區(qū)間估算陽性病例數(shù)量，根據(jù)產(chǎn)品臨床應(yīng)用的特異度及置信區(qū)間估算陰性病例數(shù)量。臨床試驗評價指標(biāo)為置信區(qū)間的寬度是否滿足期望值。

　　由于NMO陽性病例難以收集，如果產(chǎn)品臨床研究中陽性例數(shù)不滿足統(tǒng)計學(xué)要求，但在已有試驗數(shù)據(jù)可在一定程度上提示產(chǎn)品的靈敏度及置信區(qū)間滿足臨床應(yīng)用的前提下，可認(rèn)同其臨床試驗。同時依據(jù)《用于罕見病防治醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則》，附帶條件批準(zhǔn)產(chǎn)品上市，要求注冊人繼續(xù)總結(jié)產(chǎn)品臨床應(yīng)用情況，并對產(chǎn)品進行上市后評價。

　　陽性判斷值研究

　　由于該產(chǎn)品具有明顯的輔助診斷價值，其陽性判斷值研究資料至關(guān)重要，因此應(yīng)采用來源于NMO患者、MS患者、其他脫髓鞘病和其他自身免疫病患者及健康人群的真實樣本，對陽性判斷值進行充分研究，建議采用受試者工作特征曲線（ROC）的分析方法，研究確定陽性判斷值。

　　定性或定量的考量

　　由于AQP4-IgG沒有*的標(biāo)準(zhǔn)品或參考品，需通過稀釋檢測多例陽性樣本，對一定吸光度值的樣本賦予量值，從而建立穩(wěn)定的企業(yè)參考品和溯源體系，這種溯源方法屬于相對定量。在日本和歐盟上市的AQP4-IgG檢測試劑為定量檢測，在美國上市的AQP4-IgG檢測試劑為半定量。目前臨床使用中，對于AQP4-IgG濃度的高低是否具有臨床意義存在爭論，部分觀點認(rèn)為監(jiān)測AQP4-IgG的濃度對疾病進展和復(fù)發(fā)預(yù)測具有一定的應(yīng)用價值，但是由于罕見病例數(shù)、試劑的可獲得性欠缺等諸多因素，這一觀點尚未經(jīng)過充分證實。

（作者：國家藥品監(jiān)管局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心審評六部 李紅然 焦童）

（責(zé)任編輯：齊桂榕）